Back to top

Коротко про взаємодію ліків та алкоголю.

Коротко про взаємодію ліків та алкоголю.


184

Багато ліків взаємодіють з алкоголем, особливо у випадках тривалого зловживання. Як результат, етанол може зменшити очікуваний ефект від терапії або ж підвищити ризик виникнення побічної дії.

Етанол — це мала поляризована молекула, що має як ліпофільні, так і гідрофільні властивості. Саме тому він може проникати у ЦНС, дозозалежно спричинюючи патофізіологічні та поведінкові ефекти. Взаємодія ліків та алкоголю класифікована на дві категорії: фармакокінетичні та фармакодинамічні взаємодії.

Фармакокінетичні взаємодії — вплив алкоголю на всмоктування, транспортування, метаболізм та виведення медикаментів або навпаки.

Проходячи через шлунково-кишковий тракт, невелика кількість алкоголю піддається впливу алкогольдегідрогенази (ADH 4 класу) у слизовій оболонці ротової порожнини та шлунку [1], ще 10-20% всмоктується у шлункові вени, а залишок всмоктується у тонкому кишечнику. Зважаючи на швидшу абсорбцію у тонкому кишечнику, будь-яка затримка перед спорожненням шлунку зменшить загальну швидкість всмоктування алкоголю.

Відомо, що низькі дози НПЗП збільшують затримку перед спорожненням шлунку [2], а аспірин зменшує активність шлункової ADH [3], що в свою чергу підвищує ризик шлункової кровотечі [4]. А от еритроміцин навпаки прискорює проходження алкоголю через шлунковий тракт, впливаючи на мотилінові рецептори гладенької мускулатури [5, 6]. Такий самий ефект має ранітидин, антагоніст Н2-рецепторів шлунку [8] та метоклопрамід, який інгібує пре- та постсинаптичні D2-рецептори та стимулює пресинаптичні 5-НТ4-рецептори ауербахового сплетення [8].

На наступному етапі етанол через систему портальної вени потрапляє до печінки, але лише певна частина буде метаболізована одразу (first-pass metabolism — FPM) [9], залишок потрапить у системний кровотік і рівномірно розподілиться по всім тканинам. У нормальних умовах час, потрібний для досягнення рівноважної концентрації, варіює від 1 до 2 годин [10]. У фазі всмоктування концентрація алкоголю в крові зростає набагато швидше, ніж концентрація у тканинах, а у фазі елімінації концентрація у крові зменшується швидше за концентрацію у тканинах. Тому рівень алкоголю в крові не відображає достовірно той вплив, що етанол чинить в тканинах.

Основним шляхом елімінації алкоголю є окислення в печінці. Анаеробний метаболізм має місце лише для 1% алкоголю — екскреція із сечею. Ще 2-5% етанолу виводиться незміненим через легені та піт [11]. Швидкість елімінації варіюється від кількості спожитого алкоголю та описується моделлю Міхаеліса — Менте та в середньому дорівнює 0,01-0,035г/100мл/год. При концентраціях алкоголю в крові до 0,02% швидкість зростає експоненціально, і в основному за рахунок ADH. При концентраціях 0,02–0,065% вона є постійною, що обумовлено насиченням ADH. А при концентраціях вище вмикається CYP2E1, що підвищує активність перетворення етанолу [12].

Алкогольдегідрогеназа (ADH) окислює етанол, утворюючи в результаті основний метаболіт — ацетальдегід. В людському організмі існує п’ять ізоформ ADH, з яких перші чотири метаболізують етанол, і основною в печінці є перша [13]. В цілому всі медикаменти, які впливають на ADH, підвищують концентрацію алкоголю в крові. Та є виключення, наприклад, у популяцій із дефіцитом ADH (Азія) інгібіція АДГ жодного впливу не матиме [14].

Як вже зазначалося вище, аспірин може пригнічувати шлункову алкогольдегідрогеназу. Подібну властивість має й ацетамінофен [3]. Циметидин, який відноситься до класу антигістамінних препаратів, також інгібує ADH 2 у тонкому кишечнику та печінці, а також ADH 1 та ALDH в печінці [15]. До речі, метронідазол також підвищує активність ADH у кишечнику [16].

Цитохром Р450 (CYP 450) — ще один шлях утилізації етанолу. Основними ферментами є CYP2E1 [17, 18], CYP1A2 [19], CYP3A4 [20, 21]. Вартий уваги той факт, що активність CYP2E1 збільшується у 10 разів при тривалому зловживанні алкоголем, що призводить до хронічної толерантності [22]. А тому ліки, які також метаболізуються цим ферментом, будуть елімінуватися набагато швидше. З іншого боку, одночасний прийом алкоголю та медикаментів, що метаболізуються CYP2E1, призводить до конкуренції, що матиме наслідки у вигляді пролонгованої дії лікарського засобу.

Знову згадуючи клас НПЗН, варто зауважити, що CYP2E1 відіграє важливу роль в їх метаболізмі, а тому у разі одночасного прийому з алкоголем виникатиме конкуренція за точки зв’язування з ферментом [12]. Це саме стосується й седативних препаратів — барбітуратів та похідних бензодіазепіну. Внаслідок цього їх концентрація в крові залишатиметься високою довше, викликаючи пригнічення ЦНС. Метаболізм варфарину здійснюється також за допомогою CYP1A2 та CYP3A4, тому одночасний прийом із алкоголем підвищує ризик кровотечі [23].

Ацетальдегід, який утворився на першому етапі, є токсичним канцерогеном [24]. Тому в подальшому він метаболізується альдегіддегідрогеназою (ALDH) з утворенням вторинного метаболіту — ацетату. В людському організмі існує 19 ізоферментів ALDH [25], з яких основне значення в метаболізмі алкоголю відіграють цитозольна ALDH1, а саме субтип ALDH1A1, яка має нижчу активність, та мітохондріальна ALDH2 з вищою активністю щодо етанолу [26]. Відповідно, блокуючи ALDH в організмі, накопичуватиметься ацетальдегід. До речі, саме на цьому базується механізм дії дисульфіраму — препарату для лікування алкоголізму, який блокує ALDH2 [27].

Повертаючись до антибактеріальних засобів, варто згадати хлорамфенікол та ізоніазид — обидва будуть пригнічувати ALDH2 у мозку та печінці, що призведе до підвищення концентрації алкоголю в крові [27]. У разі одночасного прийому алкоголю та нітратів ALDH2 трансформуватиме нітрогліцерин швидше, підвищуючи ризик виникнення побічних ефектів: запаморочення та синкопе [28].

До анаеробних шляхів метаболізму алкоголю належать: кон’югація з глюкуроновою кислотою з утворенням етилглюкуроніду (EtG) та з сульфатом з утворенням етилсульфату (EtS), складних ефірів (FAEE), фосфатидилетанолу (PEth). Та, зважаючи на той факт, що лише 1% алкоголю метаболізується цим шляхом, не будемо вдаватися у подробиці біотрансформацій. До сьогодні залишається невідомим той факт, чи впливають ліки на відсоток етанолу, який метаболізуватимется саме анаеробним шляхом.

Також, окрім печінки, існують позапечінкові шляхи елімінації, але їх роль доволі обмежена. У мозку здорової людини переважає ADH 3 класу, яка має високу спорідненість з етанолом, і тому низьку активність [29, 30]. Та ацетальдегід, що утворився на периферії, не може потрапити у мозок через наявну в ГЕБ альдегіддегідрогеназу. Тому наявний в мозку ацетальдегід є продуктом локального синтезу, і в цьому приймають участь пероксисомальні ферментні системи, каталаза та CYP2E1 [31, 32, 33]. Саме ацетальдегід є тим компонентом, який викликає поведінкові зміни після вживання алкоголю. І він же впливає на споживання алкоголю — в дослідах на тваринах продемонстровано, що при середніх та високих його концентраціях зменшується добровільне споживання алкоголю.

До речі, взаємодія дисульфіраму та етанолу викликає так звану дисульфірам-подібну реакцію, яка проявляється нудотою, блюванням, головним болем, почервонінням обличчя та шиї тощо [34]. Також дисульфірам знижує синтез норадреналіну, блокуючи DBH (dopamine beta-hydroxylase), що має додатковий седативний ефект.

Фармакодинамічні взаємодії алкоголю та медикаментів зазвичай є синергічними, особливо у ЦНС. Тобто і етанол, і певний медикамент разом мають сильніший ефект, аніж по одинці [3].

Окрім зазначених медикаментозних взаємодій, які впливають на концентрацію алкоголю в крові, існує ще низка факторів, такі як стать (активність шлункової ADH у жінок нижча у порівнянні з чоловіками), вік (у людей старшого віку спорожнення шлунку відбувається пізніше, також для них характерний нижчий рівень шлункової ADH), раса (існують варіації рівнів ферментів для людей різних рас), наявність супутніх захворювань, особливо шлунку (атрофічний гастрит характеризується меншою активністю ADH, а у випадку гастректомії алкоголь взагалі не буде затримуватись у шлунку), швидкість кровотоку в портальній вені. Також мають значення обставини вживання алкогольних напоїв. Найбільшу швидкість всмоктування мають напої з вмістом етанолу від 20 до 30%, а ті, що мають вищий вміст, спричинюють подразнювальну дію на слизову, тим самим сповільнюючи всмоктування. На сьогодні відома залежність між часом вживання та часом, за який концентрація етанолу в крові буде максимальною.

На сьогодні ще існують питання з приводу взаємодії етанолу та ліків, але знання шляхів метаболізму, всмоктування та елімінації медикаментів і алкоголю є дуже важливими, аби попередити більшість небажаних взаємодій.

Джерела:
1. https://bit.ly/2QPHfT8
2. https://bit.ly/2TgFjjx
3. https://bit.ly/2rZ6Ev0
4. https://bit.ly/2VcIlHf
5. https://bit.ly/2Aev9IY
6. https://bit.ly/2VcJizj
7. https://bit.ly/2Q5sLJR
8. https://bit.ly/2EPHPZY
9. https://bit.ly/2VenR0z
10. https://bit.ly/2EPcLte
11. https://bit.ly/2rVHRYq
12. https://bit.ly/2AiPHQF
13. https://bit.ly/2GGmHrJ
14. https://bit.ly/2QUK9pC
15. https://bit.ly/2QVSB8n
16. https://bit.ly/2GI4U3t
17. https://bit.ly/2CALklF
18. https://bit.ly/2Tbmuhu
19. https://bit.ly/2BENkHy
20. https://bit.ly/2SnqECV
21. https://bit.ly/2GGnnNN
22. https://bit.ly/2Sq8Dny
23. https://bit.ly/2RqEkjz
24. https://bit.ly/2LCI4sT
25. https://bit.ly/2TcKzEQ
26. https://bit.ly/2QWWcCX
27. https://bit.ly/2BMW7HQ
28. https://bit.ly/2rYvaMG
29. https://bit.ly/2LABJhu
30. https://bit.ly/2AjTJbw
31. https://bit.ly/2RfzbL3
32. https://bit.ly/2VchT0w
33. https://bit.ly/2VeizlL
34. https://bit.ly/2LCezHn
35. https://bit.ly/2rZLMDP

Підготував: Oleksii Osipa

UA